Eficacia y Seguridad del uso de la insulina análoga de acción corta Lispro en comparación con insulina regular humana (NPH) en pacientes niños, adolescentes y adultos con Diabetes Mellitus tipo 1 / Efficacy and Safety of Using Analog Insulin of action cuts Lispro in comparison with insulin regular human function (NPH) in child patients, adolescents and adults with type 1 Diabetes Mellitus

INTRODUCCIÓN: La Diabetes Mellitus tipo (DM1) es una enfermedad que se caracteriza por una hiperglicemia persistente debido a una disminución o ausencia de células beta pancreáticas por destrucción de las mismas. Esta hiperglicemia persistente aumenta luego de cada comida, debido a la falta de insulina. Por lo tanto, como parte de la insulinoterapia, es prioritario conocer los valores previos de glicemia para poder optimizar la dosis de insulina de cada paciente, tanto para poder detectar valores elevados como valores bajos. TECNOLOGÍA SANITARIA: La insulina Lispro es un análogo de acción corta de insulina producidas mediante tecnología de ADN recombinante, que regula el metabolismo de la glucosa a través de la estimulación de la captación de glucosa en el tejido esquelético y la grasa, así como la inhibición de la producción de glucosa hepática. OBJETIVO: Evaluar la eficacia y seguridad, de la insulina Lispro en comparación de la insulina NPH en las personas con Diabetes Mellitus Tipo 1 para el desarrollo de la hipoglicemia severa, mejorar la calidad de vida y la adherencia. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática en las bases de datos bibliográficas: MEDLINE (PubMed), LILACS, Cochrane Library, así́como en buscadores genéricos de Internet incluyendo Google Scholar. Así también, se hizo una búsqueda en agencias que realizan evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC). RESULTADOS: Se seleccionó una revisión sistemática, cinco guías de práctica clínica, una evaluación de tecnologías sanitarias y un ensayo clínico aleatorizado para responder la pregunta PICO formulada. CONCLUSIONES: En pacientes con DM1, el uso de la insulina Lispro en comparación de la insulina NPH, no tuvo diferencias en el riesgo de hipoglicemia severa y la calidad de vida de los pacientes. Las cinco GPC recomiendan preferentemente usar análogos de insulina, como Lispro para pacientes que con alto riesgo de hipoglucemia se definen como aquellos con antecedentes de hipoglucemia grave (que requieren asistencia para su manejo), alteración de la conciencia de la hipoglucemia (IAH) y/o condiciones médicas que los predisponen a la hipoglucemia grave incluida la disfunción renal y hepática. El informe de ETS de Canadá concluye que no hay diferencia en los episodios de hipoglicemia entre la insulina Lispro y la insulina NPH, más que solo un grupo en riesgo de hipoglicemia severa se beneficiaria de la intervención.

Monitoreo continuo de glucosa en tiempo real en personas con Diabetes Mellitus tipo 1 / Continuous real-time glucose monitoring people with type 1 Diabetes Mellitu

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realiza a solicitud de la Dirección de Prevención y Control de Enfermedades No Transmisibles, Raras y Huérfanas del Ministerio de Salud; la cual motivó la realización de la pregunta PICO por parte de médicos y especialistas de la siguiente manera, P: personas con diabetes tipo 1; I: dispositivos de monitoreo continuo de glucosa en tiempo real; C: automonitoreo de glucosa; O: cambio en niveles de hemoglobina glicosilada, tiempo en el rango, hiperglicemia, hipoglicemia, otros eventos adversos y calidad de vida. a. Cuadro clínico: La Diabetes Mellitus tipo 1 (DM1) es una enfermedad crónica que produce incremento de los niveles de glicemia debido a una deficiencia de insulina como consecuencia de la pérdida de células ß en el páncreas. En Perú, la incidencia estandarizada por edad es de 0.5 x 100 mil personas de 0-19 años. Las personas con DM1 tienen mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares y complicaciones microvasculares como neuropatía, nefropatía y retinopatía. El monitoreo de glucosa (mediante automonitoreo con glucómetro o dispositivos de monitoreo continuo) constituye una parte integral del manejo de la enfermedad. b. Tecnología sanitária: Un dispositivo de MCG en tiempo real consiste en un sensor colocado debajo de la piel que mide la concentración de glucosa en el líquido intersticial a intervalos de 1 a 5 minutos, y un transmisor que transmite de manera continua los datos del sensor al receptor con la finalidad de mejorar el control glicémico. OBJETIVO: Describir la evidencia científica sobre la eficacia y seguridad del uso de dispositivos de monitoreo continuo de glucosa en tiempo real en personas con Diabetes Mellitus tipo 1. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática en Medline (Ovid), The Cochrane Library y LILACS utilizando la estrategia de búsqueda descrita en el Anexo 01. Ésta se complementó con la búsqueda de evidencia en páginas institucionales de agencias gubernamentales y buscadores genéricos. Se priorizó la identificación y selección de ensayos clínicos aleatorizados controlados (ECA), revisiones sistemáticas (RS) de ECA, guías de práctica clínica (GPC), evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS) y evaluaciones económicas (EE) de América Latina. La calidad de la evidencia se valoró usando: AMSTAR 2 para revisiones sistemáticas, la herramienta de la colaboración Cochrane para ensayos clínicos y AGREE II para valorar el rigor metodológico de las GPC. RESULTADOS: Hemoglobina glicosilada: (HbA1c) Un meta-análisis de 21 ensayos clínicos reportó menor nivel de HbA1c en participantes que usaron MCG, comparado con quienes emplearon automonitoreo de glucosa (diferencia de medias [DM]: -2.46 mmol/mol [−0.23%]: IC 95%: -3.83 a -1.08; p=0.0005; I 2= 72%). En diferentes análisis de subgrupos, las diferencias a favor del MCG solo se observaron en participantes con promedio de HbA1c >8% en la línea de base, con administración de insulina mediante múltiples inyecciones diarias y duración de la enfermedad menor a 10 años, así como en estudios con duración mayor a 24 semanas, y que usaron dispositivos de MCG adyuvantes (que requieren confirmación con glucosa capilar). Tiempo en el rango: Se reportó un incremento significativo del porcentaje de tiempo en el rango (glicemia: 70­180 mg/dl o 3.9­10 mmol/L) en los grupos tratados con MCG comparado con el automonitoreo de glucosa (DM: 5.37%; IC 95%: 3.54 a 7.20; I 2= 71.29%; 22 estudios). Hiperglicemia: Se reportó una disminución significativa del porcentaje de tiempo en el rango de hiperglicemia (glicemia >180 mg/dl o >10 mmol/L) en los grupos tratados con MCG comparado con el automonitoreo de glucosa (DM: -3.62%; IC 95%: -5.94 a -1.29; I 2= 74.82%). Hipoglicemia: Se reportó una disminución significativa del porcentaje de tiempo en el rango de hipoglicemia (glicemia < 70 mg/dl o < .9 mmol/L) en los grupos tratados con MCG comparado con automonitoreo de glucosa (DM: -1.77%; IC 95%: -2.70 a -0.83; I 2= 84.08%; 14 estudios). No observó diferencias en el riesgo de hipoglicemia severa (riesgo relativo [RR]: 0.60; IC 95%: 0.30 a 1.20; p=0.15; I2=57%; 11 estudios). Otros eventos adversos: No se observó diferencias entre el uso de MCG y automonitoreo de glucosa sobre el riesgo de sufrir eventos de cetoacidosis (RR: 1.06; IC 95%: 0.49 a 2.32; p=0.88; I2=0%; 14 estudios). Calidad de vida: No se observaron diferencias entre los participantes tratados con MCG o automonitoreo de glucosa respecto al miedo a la hipoglicemia, ni a la satisfacción del tratamiento. Recomendaciones en GPC: Las GPC de la American Diabetes Association, del National Institute for Health and Care Excellence del Reino Unido y de la de la Endocrine Society Clinical recomiendan ofrecer dispositivos de MCG en tiempo real a todos los jóvenes y adultos con DM1 considerando sus preferencias y que sean capaces de usar apropiadamente el dispositivo. En sentido contrario, las GPC de Colombia, México y Chile solo recomiendan estos dispositivos en personas que no han logrado una adecuado control glicémico. Evaluaciones de tecnología sanitária: La ETS del Ministerio de Sanidad de España establece una recomendación condicional a favor de la inclusión de sistemas de MCG para adultos con DM1 con mal control glucémico (HbA1c >7.5%) y/o riesgo de hipoglucemias graves. En niños, no recomienda su cobertura hasta que haya más estudios de calidad disponibles. La ETS de CADTH señala que existe importante incertidumbre sobre el beneficio clínico de usar dispositivos de MCG, debido al alto riesgo de sesgo, heterogeneidad e imprecisión entre los estudios incluidos en su revisión. Evaluación de la calidad metodológica: La certeza de evidencia fue considerada baja para todos los desenlaces críticos en población general con DM1. La calidad metodológica de las GPC varió entre 67.1% y 81.6%. CONCLUSIONES: Se identificó cuatro revisiones sistemáticas, dos evaluaciones de tecnología sanitaria y siete guías de práctica clínica. El uso de MCG redujo en alrededor de 0.23% los niveles de HbA1c, respecto al automonitoreo de glucosa. Las diferencias a favor del MCG se observaron principalmente en participantes con HbA1c >8% en la línea de base, con administración de insulina mediante múltiples inyecciones diarias y duración de la enfermedad menor a 10 años, así como en estudios con duración mayor a 24 semanas, y que usaron dispositivos de MCG adyuvantes (que requieren confirmación con glucosa capilar). El uso de MCG incrementó en un 5.37% el tiempo en el rango (≈1.3 horas), redujo el tiempo en hiperglicemia alrededor de un 3.62% (≈0.87 horas) y el tiempo en hipoglicemia en alrededor de 1.77% (≈0.43 horas). No se observó diferencias en el riesgo de hipoglicemia severa, cetoacidosis diabética y calidad de vida (miedo a la hipoglicemia o satisfacción con el tratamiento). La certeza de la evidencia fue considerada baja o muy baja debido al alto riesgo de sesgo, heterogeneidad e imprecisión entre los estudios incluidos en las cuatro revisiones sistemáticas consideradas para la presente ETS. Las GPC de Colombia, México y Chile recomiendan usar MCG en personas con inadecuado control glicémico, mientras que las GPC del NICE, ADA y ESC recomiendan ofrecerlos a todos los jóvenes y adultos con DM1 considerando preferencias personales y uso adecuado del dispositivo. La ETS del Ministerio de Sanidad de España recomienda dar cobertura a dispositivos de MCG en adultos con mal control glucémico y/o riesgo de hipoglucemias graves, y no recomienda dar cobertura en población pediátrica. La ETS de CADTH no establece una recomendación, aunque destaca que existe incertidumbre sobre el beneficio clínico de usar dispositivos de MCG.

Bomba de insulina aumentada por sensor en pacientes con diabetes tipo 1 / Sensor-augmented insulin pump in patients with type 1 diabetes

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realiza a solicitud de la Dirección de Prevención y Control de Enfermedades No Transmisibles, Raras y Huérfanas del Ministerio de Salud; la cual motivó la realización de la pregunta PICO por parte de médicos y especialistas de la siguiente manera, P: pacientes con diabetes tipo 1; I: bomba de insulina aumentada por sensor; C: bomba de insulina convencional + monitoreo de glucosa no continuo; O: control glicémico, hiperglicemia, hipoglicemia, calidad de vida y eventos adversos. a. Cuadro clínico: La diabetes tipo 1 (DM1) es una enfermedad crónica que produce incremento de los niveles de glicemia debido a una deficiencia de insulina como consecuencia de la pérdida de células ß en el páncreas. En Perú, la incidencia estandarizada por edad es de 0.5 x 100 mil personas de 0-19 años. Las personas con DM1 tienen mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares y complicaciones microvasculares como neuropatía, nefropatía y retinopatía. La terapia de reemplazo de insulina (usando bombas de insulina o múltiples inyecciones diarias) y el monitoreo de glucosa (mediante automonitoreo con glucómetro o dispositivos de monitoreo continuo) constituyen parte integral del manejo de la enfermedad. b. Tecnología sanitária: Las bombas de insulina aumentadas por sensor son dispositivos que administran insulina mediante infusión subcutánea de manera continua e incluyen un dispositivo integrado para el monitoreo continuo de glucosa. Cuentan con aprobación de FDA desde el 2006, mientras que en Perú no cuentan con ningún registro sanitario vigente. OBJETIVO: Describir la evidencia científica sobre la eficacia y seguridad de una bomba de insulina aumentada por sensor en pacientes con diabetes tipo 1. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática en Medline (Ovid), The Cochrane Library y LILACS utilizando la estrategia de búsqueda descrita en el Anexo 01. Ésta se complementó con la búsqueda de evidencia en páginas institucionales de agencias gubernamentales y buscadores genéricos. Se priorizó la identificación y selección de ensayos clínicos aleatorizados controlados (ECA), revisiones sistemáticas (RS) de ECA, guías de práctica clínica (GPC), evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS) y evaluaciones económicas (EE) de América Latina. La calidad de la evidencia se valoró usando: AMSTAR 2 para revisiones sistemáticas, la herramienta de la colaboración Cochrane para ensayos clínicos y AGREE II para valorar el rigor metodológico de las GPC. RESULTADOS Estudios en población general con DM1 (incluyendo niños, adolescentes y adultos): Tres estudios no observaron diferencias en la HbA1c entre los participantes asignados a una bomba de insulina aumentada por sensor y aquellos asignados a una bomba de insulina convencional, mientras en un estudio los niveles de HbA1c fueron menores en el grupo que usó una bomba de insulina aumentada por sensor. Cuando se limitó el análisis para incluir solo participantes con mayor uso del sensor de glucosa (>70% del tiempo), cuatro estudios fueron consistentes en mostrar mayor reducción de la HbA1c en los participantes que usaron una bomba de insulina aumentada por sensor. En dos estudios, los niveles de glicemia fueron significativamente más bajos en el grupo de bomba de insulina aumentada por sensor. Otros desenlaces como el tiempo en el rango, área bajo la curva y eventos de hipoglicemia e hiperglicemia fueron inconsistentes. Otros eventos adversos fueron similares entre los grupos. Estudios en población pediátrica con DM1 (incluyendo niños y adolescentes): Dos estudios no observaron diferencias en la HbA1c entre los grupos asignados a una bomba de insulina aumentada por sensor o una bomba de insulina convencional. Dos estudios, incluyendo participantes con uso del sensor de glucosa >70% del tiempo, mostraron mayor reducción de la HbA1c en el grupo tratado con bomba de insulina aumentada por sensor. No se observó diferencias en la glicemia, eventos de cetoacidosis diabética, ni en la calidad de vida. Los episodios de hipoglicemia severa fueron más altos en el grupo tratado con una bomba de insulina aumentada por sensor (0 vs. 4 episodios; p=0.046). Recomendaciones en GPC: Las GPC de la American Diabetes Association (ADA), National Institute for Health and Care Excellence (NICE) de Reino Unido, y del Ministerio de Salud de Colombia incluyen en sus recomendaciones el uso de una bomba de insulina aumentada por sensor en pacientes con DM1 que pueden usarlo en forma segura, con episodios de hipoglicemia incapacitante pese al manejo óptimo de una bomba de insulina convencional, o en quienes, pese al tratamiento con análogos de insulina, no hayan alcanzado un adecuado control metabólico, o presenten hipoglucemias severas o asintomáticas frecuentes. Evaluaciones de tecnología sanitária: Cuatro ETS desarrolladas por agencias estatales de Argentina, España, Perú y Canadá recomiendan no dar cobertura al uso de bombas de insulina aumentada por sensor en pacientes con DM1, principalmente por motivos de costo-efectividad desfavorable. La ETS de NICE recomienda la cobertura de una bomba de insulina aumentada por sensor en pacientes con DM1 y episodios de hipoglicemia incapacitante pese al manejo óptimo de una bomba de insulina convencional y solo si el paciente o cuidador se compromete a utilizar los sensores durante al menos el 70 % del tiempo. Evaluación de la calidad metodológica: La certeza de evidencia fue considerada baja para todos los desenlaces críticos en población general con DM1. En población pediátrica, el cambio en los niveles de HbA1c fue considerado como certeza de evidencia baja, mientras que el cambio en los niveles de glicemia y calidad de vida se consideró como certeza de evidencia moderada. La calidad metodológica de las GPC varió entre 67.1% y 81.6%. CONCLUSIONES: Se identificó seis ensayos clínicos, cinco evaluaciones de tecnología sanitaria y cuatro guías de práctica clínica. En niños y adultos con DM1, el control glicémico, evaluado según cambios en la hemoglobina glicosilada, solo mostró diferencias a favor del uso de bomba de insulina aumentada por sensor cuando se restringió el análisis a participantes con uso del sensor de glucosa mayor al 70%. En población general con DM1, los participantes con bomba de insulina aumentada por sensor redujeron los niveles de glicemia, comparado quienes usaron una bomba de insulina convencional. Los desenlaces relacionados con hipoglicemia e hiperglicemia fueron variables. Otros eventos adversos fueron similares entre ambos grupos. En población pediátrica mayor de 6 años, resultados de un único estudio no mostraron diferencias entre el uso de una bomba de insulina convencional o aumentada por sensor en la glicemia, eventos de cetoacidosis o calidad de vida. Los eventos de hipoglicemia severa fueron más frecuentes con el uso de una bomba de insulina aumentada por sensor. Las cuatro GPC incluidas consideran en sus recomendaciones el uso de una bomba de insulina aumentada por sensor en personas con DM1. Cuatro ETS de agencias estatales de Argentina, España, Perú y Canadá recomiendan no dar cobertura al uso de bombas de insulina aumentada por sensor. La ETS de NICE recomienda su uso como dispositivo de segunda línea y condicionada al uso del sensor >70% del tiempo. La certeza de evidencia fue baja para los desenlaces críticos en población general con DM1. En población pediátrica, la certeza de evidencia varió entre moderada y baja. La calidad metodológica de las GPC varió entre 67.1% y 81.6%.

Análogo de insulina de acción rápida (Aspart) para el tratamiento de Diabetes mellitus Tipo 1 / Fast-acting insulin analogue (Aspart) for the treatment of Type 1 Diabetes mellitus

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realiza en el marco de la Elaboración de la Guía de Práctica Clínica para el diagnóstico y tratamiento con Diabetes mellitus Tipo 1; la pregunta PICO fue la siguiente: P: Adultos, adolescentes y niños mayor de un año de edad con diabetes mellitus tipo 1 con riesgo de hipoglicemia; I: Análogo de insulina de acción rápida (aspart); C: Insulina humana regular / otros análogos de insulina de acción rápida; O: Control glicémico: hemoglobina glicosilada A1c (HbA1c), Episodios hipoglicémicos moderados o graves, Complicaciones macrovasculares y microvasculares, Eventos adversos, Calidad de vida relacionada con la salud, Costos, Cambios en la Calidad de vida, Mortalidad. a. Cuadro clínico: La diabetes mellitus tipo 1 (DM-1) denominada diabetes mellitus insulinodependiente o juvenil, enfermedad metabólica caracterizada por hiperglicemia crónica, debida usualmente a una deficiencia absoluta de insulina ante la destrucción de las células ß del páncreas conduce a una deficiencia absoluta de insulina. Los síntomas incluyen excreción excesiva de orina (poliuria), sed (polidipsia), hambre constante, pérdida de peso, cambios en la visión y fatiga, estos síntomas pueden ocurrir repentinamente. En el 2021, alrededor de 8,4 (IC:95%: 8,1­8,8) millones de personas en todo el mundo había sido diagnosticada con diabetes tipo 1: de estos 1,5 millones (18%) eran menores de 20 años, 5,4 millones (64%) tenían entre 20 y 59 años y 1,6 millones (19%) tenían 60 años o más; la mayoría de ellos viven en países de ingresos altos. En la clasificación actual, la DM-1 se subdivide en dos subtipos: DM-1 A o autoinmune y DM-1 B o idiopática. b. Tecnología sanitária: Los análogos de insulina de acción rápida son insulina aspart fast, aspart, glulisina, y lispro, y tienen un inicio de la acción de 5 a 35 minutos, pico de acción 1 a 3 horas y duración de la acción de unas 3-5 horas. Con todas las dosis, altas y bajas, el inicio de la acción y el tiempo hasta el efecto pico es similar. Estos tipos de insulina cuenta con aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para DM1 en niños, adolescente y adultos. En Perú, el análogo de insulina de acción rápida aspart cuenta con varios registros sanitarios vigentes, sin embargo, no se cuenta en la lista del Petitorio Nacional Único de Medicamentos (PNUME). OBJETIVO; Describir la evidencia científica disponible sobre la eficacia y seguridad del análogo de insulina de acción rápida (aspart) para el tratamiento de la Diabetes mellitus Tipo 1. METODOLOGÍA: Búsqueda sistemática en Ovid Medline, Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR), Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) y LILACS, complementada con la búsqueda en páginas de agencias gubernamentales y buscadores genéricos. Se priorizó la selección de ensayos clínicos aleatorizados controlados (ECA), revisiones sistemáticas (RS) con o sin metanálisis (MA) de ECA, guías de práctica clínica (GPC), evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS) y evaluaciones económicas (EE) de América Latina. La calidad de la evidencia se valoró usando AMSTAR 2 para RS, la herramienta de la colaboración Cochrane para ensayos clínicos y AGREE II para las GPC. RESULTADOS: Se identificaron seis revisiones sistemáticas, tres guías de práctica clínica y dos evaluaciones de tecnología sanitaria. La Revisión Sistemática de Norgaard et al.,2018 tuvo un nivel de confianza alta, la RS de Melo KFS et al.,2019 tuvo un nivel de confianza baja, mientras que la RS de Nicolucci A, et al., 2020, la RS de Wojciechowski P et al., 2015 y la RS de Rys P, et al., 2011 tuvieron un nivel de confianza críticamente baja. Las tres guías de práctica clínicas (GPC) incluidas obtuvieron un puntaje en la valoración global de calidad de 80,0 %, 79,2% y 71,6%. CONCLUSIONES: Los estudios analizados sugieren que los análogos de insulina de acción rápida (lispro y aspart) se deben usar preferentemente en lugar de la insulina humana regular (IHR) debido a que ambas insulinas tienen un inicio de acción más rápida, lo que permite que el paciente administre su insulina en el momento de la comida en lugar de 10-15 minutos antes de una comida. Esto proporciona un mejor control glucémico y ayuda a evitar los episodios de hipoglucemia en población adulta. Los niveles de hemoglobina A1c (HbA1c) se redujeron en 0,13% con análogo de insulina de acción rápida y el riesgo de hipoglicemia general (l7%), nocturna (45%) y severa (32%) en comparación con insulina humana regular (IHR). Los hallazgos demuestran que el tratamiento con análogo de insulina de acción rápida arpart (IAsp), en comparación con IHR, proporcionó una reducción promedio de la glucosa postprandial (PPG); y el IAsp en comparación con la insulina lispro, redujo los niveles de HbA1c cuando se utilizó con inyección diaria múltiple (IDM). La tasa de hipoglucemia total o grave no fue significativamente diferente entre los análogos de insulina de acción rápida (aspart o lispro) en comparación con la IHR, sin embargo, la frecuencia. de hipoglucemia nocturna fue menor con insulina aspart o insulina lispro en comparación con IHR. En población pediátrica, no se observó una reducción significativa en los niveles de hemoglobina glicosilada, ni en el riesgo de episodios de hipoglicemia debido a la alta heterogeneidad de los estudios primarios. La encuesta de satisfacción para el tratamiento de la diabetes que evalúa la flexibilidad del tratamiento mostró beneficios de IAsp en comparación con IHR. Las dos GPC de NICE recomiendan ofrecer análogos de insulina de acción rápida en lugar de insulina humana regular tanto para niños adolescentes y adultos. La GPC Canadiense (CDA) menciona que los pacientes que usan terapia basal con bolo o terapia con bomba de insulina, infusión subcutánea continua de insulina (ISCI), se debe usar análogos de insulina de acción rápida en lugar de insulina regular para mejorar los niveles de HbA1c, minimizar el riesgo de hipoglucemia y alcanzar los objetivos de glucemia postprandial. Dos Revisiones Sistemáticas (RS) fueron consideradas como nivel de confianza alta, una RS fue considerada como nivel de confianza baja y tres RS tuvieron un nivel de confianza críticamente baja. Las tres guías de práctica clínicas (GPC) incluidas obtuvieron un puntaje en la valoración global de calidad de 80,0 %, 79,2% y 71,6%. No se encontraron resultados para los desenlaces: complicaciones macrovasculares, microvasculares y mortalidad, ni resultados para población con riesgo de hipoglicemia.

Análogo de insulina de acción ultrarápida (Aspart fast) para el tratamiento de Diabetes mellitus Tipo 1 / Ultra-rapid-acting insulin analogue (Aspart fast) for the treatment of Type 1 Diabetes mellitus

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realiza en el marco de la Elaboración de la Guía de Práctica Clínica para el diagnóstico y tratamiento con Diabetes mellitus Tipo 1; la pregunta PICO fue la siguiente: P: Adultos, adolescentes y niños mayor de un año de edad con diabetes mellitus tipo 1 con riesgo de hipoglicemia; I: Análogo de insulina de acción ultrarápida (aspart fast); C: Insulina humana regular/ otros análogos de insulina de acción ultrarápida; O: Control glicémico: hemoglobina glicosilada A1c (HbA1c), Episodios hipoglicémicos moderados o graves, complicaciones macrovasculares y microvasculares, eventos adversos, calidad de vida relacionada con la salud, costos, mortalidad. a. Cuadro clínico La diabetes mellitus tipo 1 (DM-1) denominada diabetes mellitus insulinodependiente o juvenil, enfermedad metabólica caracterizada por hiperglicemia crónica, debida usualmente a una deficiencia absoluta de insulina ante la destrucción de las células ß del páncreas conduce a una deficiencia absoluta de insulina. Los síntomas incluyen excreción excesiva de orina (poliuria), sed (polidipsia), hambre constante, pérdida de peso, cambios en la visión y fatiga, estos síntomas pueden ocurrir repentinamente. En el 2021, alrededor de 8,4 (IC:95%: 8,1­8,8) millones de personas en todo el mundo había sido diagnosticada con diabetes tipo 1: de estos 1,5 millones (18%) eran menores de 20 años, 5,4 millones (64%) tenían entre 20 y 59 años y 1,6 millones (19%) tenían 60 años o más; la mayoría de ellos vive en países de ingresos altos. En la clasificación actual, la DM-1 se subdivide en dos subtipos: DM-1 A o autoinmune y DM-1 B o idiopática. b. Tecnología sanitária: Los análogos de insulina de acción rápida son insulina aspart, aspart fast, glulisina, y lispro, y tienen un inicio de la acción de 5 a 35 minutos, pico de acción 1 a 3 horas y duración de la acción de unas 3-5 horas. Con todas las dosis, grandes y pequeñas, el inicio de la acción y el tiempo hasta el efecto pico es similar. La duración de la acción de la insulina, sin embargo, se ve afectada por la dosis, así que unas pocas unidades pueden durar 4 horas o menos, mientras que 25 o 30 unidades pueden durar 5 a 6 horas. Como regla general, estas insulinas tienen una duración de la acción de 4 horas. Estos tipos de insulina cuenta con aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para DM1. En Perú, el análogo de insulina de acción ultrarrápida aspart fast no se cuenta en la lista del Petitorio Nacional Único de Medicamentos (PNUME). OBJETIVO: Describir la evidencia científica disponible sobre la eficacia y seguridad del análogo de insulina de acción ultrarápida (aspart fast/aspart faster) para el tratamiento de la Diabetes mellitus Tipo 1. METODOLOGÍA: Se realizo la búsqueda sistemática en Ovid Medline, Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR), Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) y LILACS, complementada con la búsqueda en páginas de agencias gubernamentales y buscadores genéricos. Se priorizó la selección de ensayos clínicos aleatorizados controlados (ECA), revisiones sistemáticas (RS) con o sin metanálisis (MA) de ECA, guías de práctica clínica (GPC), evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS) y evaluaciones económicas (EE) de América Latina. La calidad de la evidencia se valoró usando AMSTAR 2 para RS(1), la herramienta de la colaboración Cochrane para ensayos clínicos y AGREE II para las GPC. RESULTADOS: Se identificó tres revisiones sistemáticas y tres guías de práctica clínica en la evaluación de tecnología. La Revisión Sistemática de Dutta D et al.,2022 y la RS de Avgerinos I et al.,2021 tuvieron un nivel de confianza alta, mientras que la RS de Pal R, et al., 2021, tuvo un nivel de confianza baja. Las tres guías de práctica clínicas (GPC) incluidas obtuvieron un puntaje en la valoración global de calidad de 77,0 %, 71,6% y 78,2%. El análogo de insulina aspart fast se asocia una reducción en los niveles de HbA1c, incremento de glucosa postpandrial (PPG) y episodios hipoglucémicos generales comparables con respecto a la insulina aspart en población adulta. Los resultados mostraron que los pacientes que usaron FIAsp tuvo un efecto similar en el cambio de los niveles de HbA1c, en comparación con las insulinas de acción rápida (DMP = -0,02 %, IC:95 %: -0,08 - 0,05, I2=61 % para pacientes con diabetes tipo 1. La insulina aspart fast se asoció con una reducción de la glucosa plasmática posprandial (PPG) 1 h/2 h después de la ingesta de comida en comparación con la insulina aspart en bomba de insulina se asoció con una reducción significativamente mayor a 1hPPG (diferencia de medias [DM], -1,35 mmol/L; IC95 %: (-1,72)­(-0,98); p< 0,01; I2=63 %) y 2hPPG (DM, -1,19 mmol/L; IC95 %: (-1,38)­(-1,00); p< 0,01; I2=0 %) en comparación con los controles. El tiempo en rango (TIR) fue comparable entre los grupos (DM, 1,06 %; IC95 %:(-3,84 a 5,96; p=0,67; I2=70 %). CONCLUSIONES: La insulina aspart de acción ultrarápida (FIAsp) tuvo un efecto similar en el cambio de los niveles de HbA1c, en comparación con las insulinas de acción rápida en población adulta, mientras que el uso de FIasp con bomba de insulina se asoció con una reducción significativa de la glucosa postpandrial (PPG) a 1h y 2h sin aumento de la hipoglucemia o la variabilidad glucémica. No se encontraron estudios que compararon el efecto de la FIAsp e Insulina Humana Regular (IHR). Los episodios hipoglucémicos postprandiales tempranos fueron mayores en la insulina de FIAsp; sin embargo, los episodios de hipoglucemia general y nocturna no fueron diferentes a la insulina aspart. La insulina de acción rápida debe inyectarse 30 minutos antes de la ingesta; mientras que la insulina de acción ultrarápida tienen la ventaja que se inyectan junto con las comidas. Por ello, son la mejor opción cuando se requiere administrar los bolos de insulina después de las comidas (lactantes y pre-escolares). En niños, adolescentes y adultos, con exposición temprana para la indicación de FIasp comparada con IAsp dentro de los 30 minutos posteriores a la dosificación, no tuvo una diferencia estadísticamente significativa. En adultos con diabetes tipo 1 que usan terapia de inyección de bolo basal o Infusión Continua de Insulina Subcutánea (ICIS), se deben usar análogos de insulina de acción rápida en lugar de insulina regular para mejorar la Hemoglobina glicosilada A1c (HbA1c) y minimizar el riesgo de hipoglucemia. No se evaluaron los desenlaces de complicaciones macrovasculares, microvasculares, ni mortalidad en pacientes con diabetes mellitus tipo 1.

Évaluation des systèmes de pompes à insuline chez les patients atteints du diabète de type 1 / Assessment of insulin pump systems for type 1 diabetes patients

MANDAT: L'Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) a reçu le mandat du ministère de la Santé et des Services sociaux (MSSS) de produire un avis sur la valeur des systèmes de pompes à insuline au sein de la couverture du régime public pour les patients adultes atteints de diabète de type 1 (DT1). Dans le but d'éclairer la prise de décision, l'INESSS a également procédé à l'évaluation clinique et économique des pompes disponibles pour la population pédiatrique. DÉMARCHE DE L'ÉVALUATION: L'évaluation a été réalisée selon une approche basée sur l'appréciation globale de la valeur préconisée par l'Institut. Une revue rapide de la littérature a été réalisée pour repérer les données probantes et compléter l'information transmise par les fabricants. Les savoirs contextuels et expérientiels ont été recueillis par l'intermédiaire de consultations d'experts, de patients et proches aidants, utilisateurs et non-utilisateurs de la technologie à l'étude. L'ensemble des savoirs mobilisés et intégrés a été présenté au Comité scientifique de l'évaluation des médicaments aux fins d'inscription (CSEMI) en vue de l'élaboration des recommandations. BESOINS DE SANTÉ: Le DT1 est une maladie chronique qui nécessite une insulinothérapie intensive et une gestion constante des taux de glucose. Ce trai

MANDATE: The Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) was mandated by the Ministère de la Santé et des Services sociaux (MSSS) to evaluate insulin pumps and their public coverage for adult patients with type 1 diabetes (T1D). With a view to promoting an informed decision-making process, the INESSS also conducted a clinical and economic assessment of the insulin pumps available to the pediatric population. ASSESSMENT PROCESS: The evaluation was performed by adopting an approach based on the overall assessment of value favoured by the INESSS. A quick review of the literature was done, to obtain evidence-based data and supplement the information provided by manufacturers. Background and experience-based knowledge were gathered by reaching out to experts, patients and caregivers, as well as users and non-users of the technology in question. All of the information obtained, once integrated, was submitted to the Comité scientifique de l'évaluation des médicaments aux fins d'inscription (CSEMI) so that recommendations could be developed. HEALTH NEEDS: Type 1 diabetes is a chronic disease that requires intensive insulin therapy and ongoing man

Dapagliflozina para el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo II / Dapagliflozin for the treatment of patients with type II diabetes mellitus

INTRODUCCIÓN: La Diabetes Mellitus tipo 2 (DMT2) es una enfermedad de alta prevalencia e incidencia crecientes, encontrándose entre las primeras causas de morbi-mortalidad a nivel mundial.1 Sin embargo, existen múltiples tratamientos para esta condición con distintos niveles de eficacia, perfiles de seguridad y costos. Su base fisiopatológica consiste en un desorden metabólico crónico caracterizado por niveles de glucosa en la sangre persistentemente elevados, debido a la alteración en la secreción y/o acción de la insulina. La DMT2 se caracteriza por resistencia insulínica, que habitualmente se acompaña de un déficit relativo de insulina. Sin el adecuado tratamiento, la enfermedad puede provocar complicaciones e incrementar el riesgo de muerte prematura. Entre las posibles complicaciones se incluyen el daño cardiovascular, accidentes cerebrovasculares (ACV), insuficiencia renal, amputación de piernas, pérdida de visión y daños neurológicos.1­3 El tratamiento inicial consiste en medidas higiénico-dietéticas, actividad física, y posteriormente, en el agregado de tratamientos farmacológicos, dependiendo de los niveles de hemoglobina glicosilada (HbA1c).1 Si bien el adecuado control glucémico es prioridad en el seguimiento de pacientes con DMT2, su control intensivo todavía presenta dudas sobre su impacto a largo plazo en la reducción de la mortalidad global, eventos cardiovasculares u otras complicaciones severas. La Dapagliflozina pertenece a la familia de fármacos inhibidores del SGLT-2 cuyo mecanismo de acción consiste en bloquear la reabsorción de glucosa del segmento S1 del túbulo contorneado proximal, incrementando la excreción renal de glucosa.6 Los inhibidores de SGLT-2 se encuentran en las células del hígado y el cerebro, también son capaces de prevenir potencialmente el ingreso de glucosa en estos tejidos. Los inhibidores de SGLT-2 evitan la reabsorción de más del 90% de glucosa filtrada a través de la membrana basal glomerular. La dapagliflozina se administra por vía oral a una dosis diaria habitual de 10 mg, en una sola toma en cualquier horario.6 La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, su sigla del inglés Food and Drug Administration) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, su sigla del inglés European Medicine Agency) aprobaron la dapagliflozina en 2014 como tratamiento complementario a un régimen de dieta y ejercicio físico para mejorar el control glucémico en los adultos con DMT2.7­9 Sin embargo, la FDA y EMA emitieron en 2018 un aviso sobre la asociación entre el uso de los SGLT-2 en pacientes con DMT2 y el riesgo de amputación de miembros inferiores e infecciones urinarias. Adicionalmente, la FDA emitió en 2016 un aviso sobre la asociación del uso de dapagliflozina y fallo renal.10 En Argentina, la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) autorizó la comercialización de dapagliflozina en 2016.11 En todos los casos se aprobó como tratamiento complementario a un régimen de dieta y ejercicio físico para mejorar el control glucémico en los adultos con DMT2, solo en pacientes con intolerancia a metformina y combinado con otros hipoglucemiantes cuando con estos no se obtiene un adecuado control glucémico. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es actualizar, en base a las posibles nuevas evidencias, el Informe de Evaluación de Tecnologías Sanitarias N°08 de CONETEC sobre el tratamiento farmacológico en diabetes mellitus tipo 2 respecto de la eficacia y seguridad de dapagliflozina. MÉTODOS: Se buscó en los sitios públicos de Pubmed, LILACS, CRD (del inglés Centre for Reviews and DisseminationUniversity of York), Cochrane, Clinicaltrials.gov, etc. Se buscó en Pubmed hasta el 6 de julio del 2021 con la siguiente estrategia de búsqueda: (Diabetes Mellitus[Mesh] OR Diabetes[tiab] OR Diabetic*[tiab]) AND (dapagliflozin [Supplementary Concept] OR Dapagliflozin*[tiab] OR Farxiga[tiab] OR Forxiga[tiab]). Filtros: E Controlados, ECA, EC Pragmáticos, últimos 5 años (2016-2021). RESULTADOS: Se incluyeron 9 artículos que resultaron pertinentes para el análisis de alguno de los desenlaces preespecificados, en el contexto descrito en la pregunta de investigación. CONCLUSIONES: Existe evidencia proveniente de un ensayo clínico aleatorizado que muestra que el uso de dapagliflozina sola o combinada con otros hipoglucemiantes y sumado al tratamiento habitual es superior a placebo, para el desenlace combinado de disminución sostenida en la tasa de filtrado glomerular estimada de al menos 50%, enfermedad renal en etapa terminal o muerte por causas renales o cardiovasculares, en pacientes con DMT2 y enfermedad renal crónica (definida con una tasa de filtración glomerular estimada de 25 a 75 ml/minuto por 1,73 m2 de superficie corporal y una relación albúmina/creatinina en orina de 200 a 5000 mg/g). El resto de los hallazgos sobre la eficacia y seguridad de la dapagliflozina de este informe están en concordancia las conclusiones del Informe de Evaluación de Tecnologías Sanitarias N°08 de CONETEC para el subgrupo de los inhibidores de SGLT-2. A raíz de los resultados de este informe sobre este fármaco para la indicación evaluada, la actualización sobre el Informe de Evaluación de Tecnologías Sanitarias N°08 de CONETEC es el siguiente: Se sugiere la inclusión/cobertura de dapagliflozina exclusivamente en el grupo de pacientes adultos (no gestantes) con DMT 2 y enfermedad renal crónica en tratamiento con metformina y sulfonilureas, o sulfonilureas solas, y que necesiten la adición de otro fármaco.

Sistema de infusión continua de insulina con sensor de glucemia en pacientes con Diabetes / Continuous insulin infusion system with blood glucose sensor in patients with Diabetes

INTRODUCCIÓN: La diabetes mellitus es un problema de salud de gran prevalencia y representa una alta carga de enfermedad. La prevalencia mundial estimada de diabetes mellitus casi se ha duplicado (del 4,7% al 8,5%) en la población adulta en los últimos 20 años. La diabetes mellitus tipo 1 representa del 5 al 10% del total de las personas con diabetes mellitus, siendo su incidencia en Argentina de 9 cada 100.000 habitantes, manifestándose especialmente en el grupo etario menores a 15 años (niños y adolescentes) y en menor medida en el grupo de adolescentes y jóvenes de 15 a 30 años. El manejo de los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 con requerimiento de insulina presenta diferentes alternativas tecnológicas, tanto en nuevas formulaciones de insulina, dispositivos de automonitoreo, esquemas de administración optimizados y distintos sistemas de infusión subcutánea de insulina que pueden incluso combinar estos avances, con sugerencias de beneficios particulares sobre variables de resultado clínico en poblaciones de pacientes específicas. OBJETIVO: El objetivo general del presente informe es evaluar la eficacia y seguridad de los sistemas de Infusión continua subcutánea de insulina con sensor de glucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 hasta los 18 años de edad y en pacientes embarazadas, así como su impacto en los presupuestos sanitarios, en la equidad y en la salud pública. METODOLOGÍA: Para ello se realizó una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos, como así también en sociedades científicas, agencias reguladoras, financiadores de salud y agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. Previo a la evaluación de la calidad de la evidencia, dos pares de investigadores evaluaron la confianza global de las revisiones sistemáticas mediante la herramienta Amstar-2 y el riesgo de sesgo de los ECAs incluidos se evaluaron previamente con la herramienta ROBCochrane. Las posibles divergencias fueron resueltas por un quinto investigador. Para la evaluación de la calidad de la evidencia incluida, se utilizó la metodología GRADE por medio de la aplicación GRADEpro. Para estimar el impacto de los costos en el sistema de salud de llevó a cabo un análisis de impacto presupuestario simulando escenarios de introducción de estas tecnologías en el cuidado de la población de pacientes diabetes mellitus tipo 1 objetivo. RESULTADOS: Con respecto al uso de sistemas de infusión continua de insulina con sensor en comparación con esquemas optimizados de múltiples inyecciones diarias (estándar de tratamiento) en niños y adolescentes con diabetes mellitus tipo 1, se concluyó que existe incertidumbre sobre el efecto de la intervención sobre la prevención de episodios de cetoacidosis, la incidencia de episodios de hipoglucemia severa, la calidad de vida en niños de 12 a 16 años y podría asociarse con una disminución marginal en la media de HbA1C. En el análisis de subgrupo relacionado con sistemas de infusión continua de insulina con monitoreo continuo de glucemia (CGM o tipo híbrido) frente a múltiples dosis de insulina en relación a otros dispositivos con sensor de tipo no híbrido mostraron que podría asociarse con una disminución marginal de la HbA1C. Con respecto a los dispositivos de infusión continua de insulina subcutánea comparado con múltiples inyecciones diarias en pacientes embarazadas con diabetes mellitus tipo 1, se concluyó que existe incertidumbre sobre el efecto de la intervención en la mortalidad perinatal, incidencia de parto pretérmino en la ganancia de peso materna en el embarazo mino (<37 semanas), en el promedio de HbA1C en el tercer trimestre, en la incidencia de macrosomía fetal, y en la incidencia de recién nacido de alto peso para la edad gestacional. El resultado del análisis de impacto presupuestario de inclusión de esta tecnología aún en escenarios conservadores de inserción tiene como repercusión un importante incremento en el gasto, superando las estimaciones presupuestarias para inversión anual en innovación tecnológica. CONCLUSIÓN: Completando el análisis del marco de valor, el uso sistemas infusores de insulina con sensor continuo de glucemia tendría un impacto probablemente negativo sobre la equidad y para la salud pública. Por lo tanto, en el contexto actual y ante las condiciones evaluadas en el marco de valor y los parámetros de costos analizados, se recomienda no cubrir la tecnología en evaluación.(AU)

Insulinas análogas de ação prolongada para o tratamento de diabetes mellitus tipo I / Long-acting analogues of insulin for treatment of type I diabetes mellitus

INTRODUÇÃO: O diabetes mellitus tipo 1 (DM1) é um transtorno endócrino caracterizado por hiperglicemia devido à destruição de células beta, geralmente levando a deficiência absoluta de insulina. Trata-se de uma doença de grande relevância, principalmente porque o não tratamento ou o seu agravamento podem levar a desfechos graves como a morte e a complicações macro e microvasculares, oculares, renais e neurológicas. O tratamento do paciente acometido com DM1 consiste na reposição de insulina endógena através do uso de insulina de ação rápida ou ultrarrápida, associada a uma insulina de ação intermediária ou prolongada, além da monitorização da glicemia capilar pelo paciente e medidas de autocuidado dos pacientes. Como terapia medicamentosa, o SUS disponibiliza a insulina Regular, insulina NPH e insulinas análogas de ação rápida. Além das insulinas disponibilizadas pelo SUS, atualmente também se encontram disponíveis no mercado, as insulinas análogas de ação prolongada (glargina, detemir e degludeca), além de pré-misturas que contêm associações entre estas diversas opções. TECNOLOGIA: Insulinas análogas de ação prolongada (glargina, detemir e degludeca). PERGUNTA: As insulinas análogas de ação prolongada (glargina, detemir e degludeca) são eficazes, seguras e efetivas para o tratamento de pacientes com diabetes tipo 1, quando comparadas à insulina NPH? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram selecionadas sete revisões sistemáticas (RS) de risco de viés baixo a incerto, avaliadas pela ferramenta Risk of Bias in Systematic Reviews (ROBIS) e separadas por tipo de comparação. Insulina glargina vs NPH: foram incluídas quatro RS com metanálise, que demonstraram eficácia na redução dos níveis de HbA1c a favor da insulina glargina, variando entre 0,33 a 0,40%. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Foi considerada a dose diária definida estabelecida pela OMS para todas as tecnologias (40 UI). A difusão das tecnologias foi estimada por mês, por meio de função logarítmica, com difusão de 50% ao final do horizonte temporal de cinco anos. Os preços foram obtidos no Sistema Integrado de Administração de Serviços Gerais (SIASG). Foram feitos dois cenários populacionais, sendo um a partir de dados epidemiológicos e outro com dados de dispensação pelo SUS e pelo programa "Aqui Tem Farmácia Popular". No primeiro cenário, o impacto orçamentário incremental em relação à insulina humana NPH varia entre R$ 5,5 bi (glargina Basaglar®) e R$ 18,8 bi (degludeca). No segundo, a variação é entre R$ 1,1 bi (glargina Basaglar) e R$ 3,7 bi (degludeca). Após sugestão do plenário da CONITEC, foi calculado cenário baseado em dados de um estado que atualmente forneça insulinas análogas de ação prolongada. Foram utilizados dados do estado do Paraná, extrapolados para os demais estados por meio da taxa de uso desses medicamentos na população e na difusão diferenciada das tecnologias em estados que atualmente fornecem ou não fornecem tais tecnologias. Neste cenário, o impacto orçamentário estimado para o horizonte temporal de cinco anos foi de, aproximadamente, R$ 863 mi para glargina com aplicador e R$ 2,0 bi para detemir com aplicador. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: As pesquisas apontaram não haver insulinas de ação prolongada novas ou emergentes para DM1 no horizonte tecnológico considerado nesta análise. Entretanto, em busca complementar foram identificadas quatro insulinas biossimilares à glargina que não possuem registro no Brasil. Não foram identificadas insulinas biossimilares à detemir ou à degludeca em fases 3 ou 4 de pesquisa clínica ou registradas no FDA ou EMA. CONSIDERAÇÕES: As insulinas análogas de ação prolongada demonstram benefício clínico modesto, sendo o seu efeito mais proeminente para o controle da hipoglicemia grave e noturna. Seu uso como regime basal de insulina para DM1 parece beneficiar mais os pacientes que apresentam episódios recorrentes de hipoglicemia. No entanto, há de se ponderar a fragilidade em avaliar os eventos de hipoglicemia, devido às divergências nas definições deste desfecho. Na comparação entre insulinas análogas de ação prolongada não houve um consenso entre os autores sobre qual seria mais eficaz e segura. Além disso, desfechos importantes no diabetes, como complicações diabéticas, presença de eventos adversos e medidas da variabilidade glicêmica, não foram relatados nos estudos incluídos. Evidência clínica sobre a efetividade da insulina glargina com dados brasileiros demonstrou que um pequeno número de pacientes obtiveram o controle glicêmico e não foi identificada correlação entre o tipo de insulinoterapia e a qualidade de vida relacionada à saúde do paciente com DM1. A análise de impacto orçamentário demonstra que o montante de recursos envolvido numa potencial incorporação poderia prejudicar a sustentabilidade do SUS. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: Pelo exposto, a CONITEC, em sua 73ª reunião ordinária, no dia 6 de dezembro de 2018, recomendou a não incorporação no SUS de insulinas análogas de ação prolongada (glargina, detemir e degludeca) para diabetes mellitus tipo 1. A matéria foi disponibilizada em consulta pública. CONSULTA PÚBLICA: A matéria esteve em consulta pública no período de 29/12/2018 à 28/01/2019 e obteve um total de 2.574 contribuições, sendo 156 pelo formulário para contribuições técnicocientíficas e 2418 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião. Foram excluídas 53 contribuições de cunho técnico-científico, por se tratarem de duplicações de outras contribuições, por abordarem um tema diferente ou por não conter informações. Foram identificadas 47 contribuições alusivas às evidências clínicas, com argumentos relacionados a: 1) promoção de educação em saúde; 2) melhorar a adesão ao tratamento; 3) redução de HbA1c; 4) redução de crises de hipoglicemia noturna; 5) maior flexibilidade com os horários das refeições; 6) restrito para pacientes que falharam no controle das hipoglicemias; 7) melhor controle glicêmico. Houve 33 contribuições sobre a análise de impacto orçamentário, mas apenas quatro continham argumentação técnico-científica. As principais considerações foram sobre os cenários propostos e sobre a incidência de impostos sobre os preços dos medicamentos. Com isso, ajustou-se o principal cenário proposto, incluindo cenários-base e custos com agulha. A estimativa de impacto orçamentário incremental varia entre R$ 506 milhões e R$ 637 milhões para glargina e detemir em relação a NPH em frasco de 10 mL. Em comparação a NPH em tubete de 3 mL com aplicador, os valores variam entre R$ 140 milhões e R$ 271 milhões. Dentre as contribuições sobre a experiência e opinião dos participantes, 947 foram excluídas por se tratarem de duplicações de outras contribuições, por abordarem um tema diferente ou por não conter informação. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 75ª reunião ordinária do plenário do dia 13/03/2019 deliberaram por unanimidade recomendar a incorporação da insulina análoga de ação prolongada para o tratamento de diabetes mellitus tipo I, condicionada ao custo de tratamento igual ou inferior ao da insulina NPH na apresentação de tubete com sistema aplicador e mediante protocolo estabelecido pelo Ministério da Saúde. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 429/2019. DECISÃO: Incorporar insulina análoga de ação prolongada para o tratamento dediabetes mellitus tipo I, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 19, publicada no Diário Oficial da União nº 61, seção 1, página 99, em 29 de março de 2019.

Insulinas análogas de ação prolongada para o tratamento de diabetes mellitus tipo I / Long-acting analogues for the treatment of type I diabetes mellitus

INTRODUÇÃO: O diabetes mellitus tipo 1 (DM1) é um transtorno endócrino caracterizado por hiperglicemia devido à destruição de células beta, geralmente levando a deficiência absoluta de insulina. Trata-se de uma doença de grande relevância, principalmente porque o não tratamento ou o seu agravamento podem levar a desfechos graves como a morte e a complicações macro e microvasculares, oculares, renais e neurológicas. O tratamento do paciente acometido com DM1 consiste na reposição de insulina endógena através do uso de insulina de ação rápida ou ultrarrápida, associada a uma insulina de ação intermediária ou prolongada, além da monitorização da glicemia capilar pelo paciente e medidas de autocuidado dos pacientes. Como terapia medicamentosa, o SUS disponibiliza a insulina Regular, insulina NPH e insulinas análogas de ação rápida. Além das insulinas disponibilizadas pelo SUS, atualmente também se encontram disponíveis no mercado, as insulinas análogas de ação prolongada (glargina, detemir e degludeca), além de pré-misturas que contêm associações entre estas diversas opções. TECNOLOGIA: Insulinas análogas de ação prolongada (glargina, detemir e degludeca). PERGUNTA: As insulinas análogas de ação prolongada (glargina, detemir e degludeca) são eficazes, seguras e efetivas para o tratamento de pacientes com diabetes tipo 1, quando comparadas à insulina NPH? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram selecionadas sete revisões sistemáticas (RS) de risco de viés baixo a incerto, avaliadas pela ferramenta Risk of Bias in Systematic Reviews (ROBIS) e separadas por tipo de comparação. Insulina glargina vs NPH: foram incluídas quatro RS com metanálise, que demonstraram eficácia na redução dos níveis de HbA1c a favor da insulina glargina, variando entre 0,33 a 0,40%. Quanto aos episódios de hipoglicemia grave Dawoud et al. (2018) e Tricco et al. (2014) demonstraram que não houve diferença estatisticamente significante entre as insulinas, no entanto Marra et al. (2016) apresentaram uma estimativa da diferença da média do número de episódios de hipoglicemia grave a favor da insulina glargina em -0,58, p< 0,00001. Apenas dois estudos avaliaram a qualidade de vida relacionada à saúde, os quais apontaram que não há diferenças significantes entre as insulinas glargina e NPH, exceto para o domínio satisfação dos pacientes, cujo resultado favorece o uso da insulina glargina. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Foi considerada a dose diária definida estabelecida pela OMS para todas as tecnologias (40 UI). A difusão das tecnologias foi estimada por mês, por meio de função logarítmica, com difusão de 50% ao final do horizonte temporal de cinco anos. Os preços foram obtidos no Sistema Integrado de Administração de Serviços Gerais (SIASG). Foram feitos dois cenários populacionais, sendo um a partir de dados epidemiológicos e outro com dados de dispensação pelo SUS e pelo programa "Aqui Tem Farmácia Popular". No primeiro cenário, o impacto orçamentário incremental em relação à insulina humana NPH varia entre R$ 5,5 bi (glargina Basaglar®) e R$ 18,8 bi (degludeca). No segundo, a variação é entre R$ 1,1 bi (glargina Basaglar) e R$ 3,7 bi (degludeca). Após sugestão do plenário da CONITEC, foi calculado cenário baseado em dados de um estado que atualmente forneça insulinas análogas de ação prolongada. Foram utilizados dados do estado do Paraná, extrapolados para os demais estados por meio da taxa de uso desses medicamentos na população e na difusão diferenciada das tecnologias em estados que atualmente fornecem ou não fornecem tais tecnologias. Neste cenário, o impacto orçamentário estimado para o horizonte temporal de cinco anos foi de, aproximadamente, R$ 863 mi para glargina com aplicador e R$ 2,0 bi para detemir com aplicador. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: As pesquisas apontaram não haver insulinas de ação prolongada novas ou emergentes para DM1 no horizonte tecnológico considerado nesta análise. Entretanto, em busca complementar foram identificadas quatro insulinas biossimilares à glargina que não possuem registro no Brasil. Não foram identificadas insulinas biossimilares à detemir ou à degludeca em fases 3 ou 4 de pesquisa clínica ou registradas no FDA ou EMA. CONSIDERAÇÕES: As insulinas análogas de ação prolongada demonstram benefício clínico modesto, sendo o seu efeito mais proeminente para o controle da hipoglicemia grave e noturna. Seu uso como regime basal de insulina para DM1 parece beneficiar mais os pacientes que apresentam episódios recorrentes de hipoglicemia. No entanto, há de se ponderar a fragilidade em avaliar os eventos de hipoglicemia, devido às divergências nas definições deste desfecho. Na comparação entre insulinas análogas de ação prolongada não houve um consenso entre os autores sobre qual seria mais eficaz e segura. Além disso, desfechos importantes no diabetes, como complicações diabéticas, presença de eventos adversos e medidas da variabilidade glicêmica, não foram relatados nos estudos incluídos. Evidência clínica sobre a efetividade da insulina glargina com dados brasileiros demonstrou que um pequeno número de pacientes obtiveram o controle glicêmico e não foi identificada correlação entre o tipo de insulinoterapia e a qualidade de vida relacionada à saúde do paciente com DM1. A análise de impacto orçamentário demonstra que o montante de recursos envolvido numa potencial incorporação poderia prejudicar a sustentabilidade do SUS. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: Pelo exposto, a CONITEC, em sua 73ª reunião ordinária, no dia 6 de dezembro de 2018, recomendou a não incorporação no SUS de insulinas análogas de ação prolongada (glargina, detemir e degludeca) para diabetes mellitus tipo 1. A matéria foi disponibilizada em consulta pública. CONSULTA PÚBLICA: A matéria esteve em consulta pública no período de 29/12/2018 à 28/01/2019 e obteve um total de 2.574 contribuições, sendo 156 pelo formulário para contribuições técnicocientíficas e 2418 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião. Foram excluídas 53 contribuições de cunho técnico-científico, por se tratarem de duplicações de outras contribuições, por abordarem um tema diferente ou por não conter informações. Foram identificadas 47 contribuições alusivas às evidências clínicas, com argumentos relacionados a: 1) promoção de educação em saúde; 2) melhorar a adesão ao tratamento; 3) redução de HbA1c; 4) redução de crises de hipoglicemia noturna; 5) maior flexibilidade com os horários das refeições; 6) restrito para pacientes que falharam no controle das hipoglicemias; 7) melhor controle glicêmico. Houve 33 contribuições sobre a análise de impacto orçamentário, mas apenas quatro continham argumentação técnico-científica. As principais considerações foram sobre os cenários propostos e sobre a incidência de impostos sobre os preços dos medicamentos. Com isso, ajustou-se o principal cenário proposto, incluindo cenários-base e custos com agulha. A estimativa de impacto orçamentário incremental varia entre R$ 506 milhões e R$ 637 milhões para glargina e detemir em relação a NPH em frasco de 10 mL. Em comparação a NPH em tubete de 3 mL com aplicador, os valores variam entre R$ 140 milhões e R$ 271 milhões. Dentre as contribuições sobre a experiência e opinião dos participantes, 947 foram excluídas por se tratarem de duplicações de outras contribuições, por abordarem um tema diferente ou por não conter informação. Os motivos alegados pelos participantes foram relacionados aos seguintes fatores: 1) menor risco de eventos hipoglicêmicos graves; 2) maior efetividade no controle glicêmico; 3) menor variação glicêmica; 4) melhor qualidade de vida; 5) menor risco de complicações decorrentes do DM1; 6) redução de gastos médicos em médio e longo prazo; 7) redução de demandas por via judicial; 8) para aqueles que realmente se beneficiam; 9) melhor adesão ao tratamento; 10) redução do número de ações judiciais; 11) para os casos mais graves e de difícil controle. Após a apreciação das contribuições o plenário da CONITEC entendeu que houve argumentação suficiente para alterar a recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 75ª reunião ordinária do plenário do dia 13/03/2019 deliberaram por unanimidade recomendar a incorporação da insulina análoga de ação prolongada para o tratamento de diabetes mellitus tipo I, condicionada ao custo de tratamento igual ou inferior ao da insulina NPH na apresentação de tubete com sistema aplicador e mediante protocolo estabelecido pelo Ministério da Saúde. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 429/2019. DECISÃO: Incorporar insulina análoga de ação prolongada para o tratamento dediabetes mellitus tipo I, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 19, publicada no Diário Oficial da União nº 61, seção 1, página 99, em 29 de março de 2019.

Bomba de infusão de insulina como adjuvante no tratamento de segunda linha de pacientes com diabetes mellitus tipo 1 / Insulin infusion pump as adjuvant in the second-line treatment of patients with type 1 diabetes mellitus

CONTEXTO: O tratamento do paciente acometido de DM1 consiste na reposição de insulina endógena através do uso de insulina de ação rápida ou ultrarrápida, associada a uma insulina de ação intermediária ou prolongada, além da monitorização da glicemia capilar pelo paciente e medidas de autocuidado dos pacientes. Tanto o sistema de infusão contínua de insulina como a terapia com múltiplas doses de insulina são meios utilizados para obter o controle glicêmico do paciente com diabetes tipo 1. TECNOLOGIA: Sistema de infusão contínua de insulina - SICI (ou bomba de infusão de insulina). PERGUNTA: O uso de bomba de infusão de insulina para o tratamento de segunda linha de pacientes com DM1 é eficaz, seguro e custo-efetivo, quando comparado à terapia com MDI? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: O demandante apresentou três estudos observacionais sobre o uso do SICI associado ao Accu-Chek® Combo comparado a terapia com MDI em pacientes com DM1. Os desfechos avaliados nestes estudos foram classificados com qualidade baixa, em geral apresentaram um pequeno número de participantes. Os resultados dos estudos incluídos não foram discutidos e apesar de utilizarem métodos para a avaliação da qualidade das evidencias, isso não foi ponderado nas conclusões. Portanto os resultados apresentados nestes estudos devem ser interpretados com cautela. Dessa forma, a Secretaria-Executiva da CONITEC realizou novas buscas na literatura, considerando todas as bombas de insulina disponíveis no mercado e não apenas a marca do demandante. Foram selecionados quatro estudos, dois deles apresentaram qualidade alta, um estudo de qualidade moderada e outro de baixa qualidade, conforme a ferramenta AMSTAR. Os desfechos avaliados foram os níveis de hemoglobina A glicosilada (HbA1c) e episódios de hipoglicemia. A redução dos níveis de HbA1c nos estudos selecionados variou de 0,18% a 0,55%. No entanto, este valor não é considerado clinicamente significante. Os eventos de hipoglicemia leve, grave e noturna não demonstraram diferenças significativas entre os grupos em uso da terapia SICI e MDI, em crianças e adultos com DM1. Não foram identificadas evidências suficientes em relação a eventos adversos, complicações tardias do diabetes e mortalidade. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante apresentou uma análise econômica parcial, incluindo apenas uma descrição dos custos referentes às complicações relacionadas aos níveis de HbA1c. A população utilizada nesta análise incluiu apenas 80% dos pacientes que utilizavam o SICI e apresentavam controle glicêmico satisfatório, sem definição deste desfecho. No entanto, deve-se considerar que 20% dos pacientes em uso do SICI podem continuar sem atingir o controle glicêmico e estes não foram incluídos na análise econômica. O demandante considerou a média dos preços de todas as insulinas de ação rápida e de ação lenta, o adequado seria a utilização das insulinas regular e NPH, incluídas na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME). O demandante encontrou uma estimativa de redução anual de 26,00% no consumo de insulina, 92,13% no número de eventos hipoglicêmicos graves e 35,59% no número de complicações relacionadas a HbA1c. No entanto, devido às várias inconsistências identificadas, os resultados apresentados não refletem os custos e as consequências para saúde relacionados ao uso de SICI. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O demandante realizou uma estimativa do impacto da incorporação do SICI através do sistema Accu-Chek® Combo para o tratamento de segunda linha de pacientes com DM1, para os próximos cinco anos. Foram identificadas algumas limitações nesta análise: o número de pacientes foi estimado a partir de uma projeção do demandante; não foi relatada a taxa de difusão da tecnologia após a incorporação; não foi apresentado uma descrição das estimativas dos custos do tratamento; o manual de uso do Accu-Chek® Combo recomenda que o paciente faça um seguro do equipamento, no entanto estes custos não foram considerados na análise. Considerando estas limitações, não se pode afirmar que o cálculo do impacto orçamentário seja uma representação fidedigna das consequências financeiras da incorporação desta tecnologia no SUS. CONSIDERAÇÕES: As evidências disponíveis não suportam a superioridade do SICI comparado a terapia com MDI. Os estudos selecionados neste relatório indicam uma discreta redução nos níveis de HbA1c, favorecendo o SICI comparado à terapia de MDI. No entanto, esta redução não é considerada clinicamente significante. Não há evidências suficientes em relação aos eventos adversos, eventos de hipoglicemia, complicações tardias do diabetes, mortalidade e custo-efetividade. De fato, ainda existem importantes lacunas no conhecimento em relação a capacidade relativa dessas tecnologias para alcançar um melhor controle glicêmico e reduzir o risco de hipoglicemia. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: A CONITEC em sua 63ª reunião ordinária, no dia 31 de janeiro de 2018, recomendou a não incorporação no SUS do sistema de infusão contínua de insulina para o tratamento de pacientes com diabetes tipo 1 que falharam à terapia com múltiplas doses de insulina devido à ausência de evidências que comprovem os benefícios clínicos da terapia e as fragilidades dos estudos econômicos apresentados. CONSULTA PÚBLICA: Por meio da Consulta Pública nº 08/2018 entre os dias 28/02/2018 e 19/03/2018 foram recebidas 5.812 contribuições, sendo 696 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 5.116 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião. Ao todo foram anexados 429 documentos, que foram analisados quanto aos critérios de elegibilidade, destes 10 estudos foram incluídos. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela Consulta Pública, o plenário discutiu as incertezas quanto à eficácia e efeito adverso em longo prazo; o risco de dano não avaliado nestes estudos; o não entendimento do funcionamento do equipamento e principalmente a grande incerteza nos relatos de melhora da qualidade de vida, pois apenas 89 participantes declaram ter alguma experiência com o equipamento. Portanto, apesar de existirem pontos casuais favorecendo o uso do SICI, o grau de incerteza ainda é muito alto. O plenário entendeu que as contribuições não agregaram evidências científicas suficientes para alterar a recomendação inicial. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes em sua 68ª reunião ordinária, no dia 04 de julho de 2018, deliberaram por maioria recomendar a não incorporação do sistema de infusão contínua de insulina como adjuvante no tratamento de pacientes com Diabetes Mellitus tipo 1, que falharam à terapia com múltiplas doses de insulina. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 357/2018. A recomendação será encaminhada para decisão do Secretário da SCTIE. DECISÃO: Não incorporar o sistema de infusão contínua de insulina para tratamento de segunda linha de pacientes com diabetes mellitus tipo 1, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, dada pela Portaria nº 38 de 11 de setembro de 2018, publicada no DOU de 12/09/2018.

Eficacia y seguridad de los sistemas de infusión continua de insulina subcutánea (icis) con monitoreo continuo de glucosa (MCG) para pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 1 / Efficacy and safety of continuous infusion systems of subcutaneous insulin (icis) with continuous glucose monitoring (GCM) for adult patients with diabetes mellitus type 1

INTRODUCCIÓN: La diabetes mellitus tipo 1 es causada por la ausencia de insulina como consecuencia de la destrucción de las células beta del páncreas, que son las encargadas de producir esta hormona El pilar del tratamiento de la diabetes tipo 1 son las inyecciones de insulina, que consiste en, ya sea inyecciones diarias múltiples de insulina o infusión continua de insulina subcutánea con una bomba de insulina, pruebas frecuentes de glucosa en sangre, auto-ajuste de las dosis de insulina en respuesta a los niveles de glucosa en sangre, así como intervenciones en el estilo de vida, como dieta restringida y ciertos niveles actividad física. La terapia de infusión continua de insulina subcutánea utiliza una bomba de insulina externa con un reservorio rellenable que distribuye insulina de manera continua a través de una cánula subcutánea. Los sistemas con sensor integrado combinan el monitoreo continuo de glucosa con infusión continua de insulina subcutánea. El sensor de glucosa es colocado debajo de la piel para medir continuamente los niveles de glucosa en el fluido intersticial. El monitoreo está diseñado para medir los niveles de glucosa intersticiales en intervalos de 5 a 10 minutos. METODOLOGÍA: El presente documento resume la evidencia disponible encontrada a la fecha (mayo 2017) con respecto a la eficacia y seguridad de los sistemas de infusión continua de insulina subcutánea con monitoreo continuo de glucosa para pacientes adultos con Diabetes Mellitus tipo 1 comparado con las inyecciones diarias múltiples de insulina, en cuanto a respuesta clínica objetiva. RESULTADOS: Se identificó evidencia limitada en cantidad y calidad. Los ensayos controlados aleatorizados incluidos en las evaluaciones de tecnologías y revisiones sistemáticas identificados fueron en su gran mayoría en un pequeño número de pacientes, de corta duración (de 3 a 12 meses) y poblaciones heterogéneas. El ensayo controlado aleatorizado de mayor tamaño de muestra fue el STAR 3, que incluyó 329 pacientes adultos con seguimiento de sólo 12 meses. El desenlace principal fue el cambio en HbA1c. El análisis estadístico utilizado padece de serias limitaciones reducen la confianza en los resultados. En los desenlaces clínicos de relevancia para el paciente, como la ocurrencia de episodios de hipoglicemia severa, no hubo diferencia significativa entre los sistemas integrados con sensor y las inyecciones diarias múltiples. CONCLUSIONES: A la fecha de esta evaluación, no se dispone de evidencia suficiente que sustente el uso de los sistemas integrados de infusión continua de insulina subcutánea con monitoreo continuo de glucosa para pacientes adultos con Diabetes Mellitus tipo 1 como una alternativa terapéutica más eficaz y segura que las inyecciones diarias múltiples de insulina. • Considerando las principales evaluaciones de tecnología, la efectividad clínica de la ICIS comparada con la de IDMI en pacientes adultos con diabetes tipo 1 permanece incierta. Se necesita que se generen datos robustos que apoyen los beneficios que se proponen, para así informar concluyentemente sobre la eficacia y seguridad de su uso. • Por lo expuesto el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI no aprueba el uso de los sistemas integrados de infusión continua de insulina subcutánea con monitoreo continuo de glucosa para pacientes adultos con Diabetes Mellitus tipo 1.

Insulina glargina e a ocorrência de câncer / Glargine and the occurrence of cancer / Glargina y la ocurrencia del cáncer

TECNOLOGIA: Análogo glargina de insulina. INDICAÇÃO: O análogo de insulina glargina é indicado em única aplicação para o tratamento adulto ou pediátrico de pacientes com diabetes mellitus tipo I ou II. CARACTERIZAÇÃO DA TECNOLOGIA: Glargina é um análogo da insulina humana de ação de longa duração, produzida com tecnologia de DNA recombinante. PERGUNTA: Há evidências de risco aumentado de câncer em pacientes em uso de insulina glargina? BUSCA E ANÁLISE DE EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram pesquisadas as bases The Cochrane Library (via Bireme), Medline (via Pubmed) e EMBASE. Buscaram-se revisões sistemáticas (RS), estudos de coorte, estudos de caso-controle e ensaios clínicos randomizados que avaliassem a associação entre ocorrência de câncer e o uso do análogo glargina de insulina. Também foram pesquisadas avaliações de tecnologias em saúde (ATS) em websites de agências internacionais e da Rede Brasileira de Avaliação de Tecnologia em saúde. Foram selecionados estudos publicados em inglês, português ou espanhol. A avaliação da qualidade dos estudos foi feita segundo o sistema GRADE para RS, escala de Newcastle-Oawa para estudos de coorte e caso-controle e escala de Jadad para ensaios clínicos. RESUMO DOS RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS: Foram incluídos 11 estudos, sendo três RS, quatro coortes, três estudos de caso-controle e um ensaio clínico randomizado. De maneira geral, os estudos obtiveram boas avaliações de qualidade metodológica. Não foram encontrados resultados estatisticamente significantes para o desenvolvimento de qualquer po de câncer entre pacientes que utilizaram o análogo glargina de insulina em relação a pacientes que utilizaram insulinoterapia tradicional e/ou terapia com antidiabéticos orais. Os dados com relação a tipos específicos de câncer também se apresentaram, de maneira geral, inconclusivos. Não foram encontradas ATS de agências internacionais a respeito do tema, apenas alertas a respeito de uma possível associação da terapia com o análogo glargina de insulina com o câncer. RECOMENDAÇÕES: A partir da evidência científica disponível não foi possível constatar relação entre o uso do análogo de insulina glargina e o desenvolvimento de câncer. Dessa forma, seu uso aparentemente apresenta perfil de segurança semelhante ao das alternavas terapêuticas disponíveis. Portanto, não é recomendada a interrupção da terapia com o análogo glargina por motivos de segurança relacionados à ocorrência de câncer.(AU)

TECHNOLOGY: Glargine analogue. INDICATION: Glargine insulin analogue is given in single application for the treatment of pediatric or adult paents with diabetes mellitus type I or II. CHARACTERIZAON OF THE TECHNOLOGY: Glargine is an analogue of human insulin long duraon of acon produced through recombinant DNA technology. QUESTION: Is there evidence of increased risk of cancer in paents using insulin glargine? SEARCH AND ANALYSIS OF SCIENTIFIC EVIDENCE: We examined The Cochrane Library (via Bireme), Medline (via PubMed) and EMBASE databases. We sought to systemacti reviews (SR), cohort studies, case-control studies and randomized clinical trials that evaluated the association between the occurrence of cancer and the use of glargine insulin analogue. We also searched for health technology assessments (HTA) on websites of international agencies and the Brazilian Network for Health Technology Assessment. We selected studies published in English, Portuguese or Spanish. The evaluation of the quality of the studies was performed according to the GRADE system for RS, Newcastle-Ottawa scale for cohort and case-control studies and Jadad scale for clinical trials. SUMMARY OF THE RESULTS OF THE SELECTED STUDIES: 11 studies were included, three RS, four cohorts, three case-control studies and a randomized clinical trial. In general, the studies had good methodological quality rangs. There were no statiscally significant results for the development of cancer among paents who used glargine insulin compared to similar patients who used tradional insulin and/or oral antidiabec therapy. The data with respect to specific types of cancer were also inconclusive. There were no HTA evaluations on the subject, only warnings about a possible association with glargine analog therapy with câncer. RECOMMENDAONS: Based on the available scietinfic evidence no clear relationship between the use of glargine insulin analogue and cancer development. Thus, its use is apparently as safe as the therapeutic alternatives available. Therefore, it is not recommended the disconnuation of therapy with glargine analog for security reasons related to the occurrence of câncer.(AU)

TECNOLOGÍA: Análogo glargina. INDICACIÓN: El análogo de la insulina glargina es utilizado en una sola aplicación para el tratamiento de pacientes pediátricos o adultos con diabetes mellitus tipo I o II. CARACTERIZACIÓN DE LA TECNOLOGÍA: glargina es un análogo de insulina de larga duración de la acción humana producida mediante tecnología de ADN recombinante. PREGUNTA: Hay evidencia de aumento del riesgo de cáncer en pacientes que usan insulina glargina? BÚSQUEDA Y ANÁLISIS DE LA EVIDENCIA CIENFICA: Examinamos las bases de la Cochrane Library (vía Bireme), MEDLINE (vía PubMed) y EMBASE. Se buscó revisiones sistematicas (RS), estudios de cohortes, de casos y controles y ensayos clínicos aleatorios que evaluaron el desarrollo de cáncer y el uso de insulina glargina. Evaluaciones de Tecnologías Sanitarias (ETS) fueran también investigadas en los sitios web de los organismos internacionales y de la Red Brasileña de Evaluación de Tecnologías Sanitarias. Se seleccionaron los estudios publicados en Inglés, portugués o español. La evaluación de la calidad de los estudios se realizó según el sistema GRADE para RS, escala Newcastle-Oawa para estudios de cohortes y de casos y controles y la escala Jadad para ensayos clínicos. RESUMEN DE LOS RESULTADOS DE LOS ESTUDIOS SELECCIONADOS: Se incluyeron 11 estudios, tres RS, cuatro cohortes, tres estudios de caso-control y un ensayo clínico aleatorizado. En general, los estudios tenían buena calidad metodológica. No hubo resultados estadísticamente significativos para el desarrollo de cáncer en general entre los pacientes que utilizan insulina glargina en comparación con pacientes que utilizan insulina tradicional y/o tratamiento con andiabéticos orales. Los datos con respecto a los tipos específicos de cáncer también se presentan, en términos generales, no concluyentes. No se encontraron ETS del organismos internacionales sobre el tema, sólo las advertencias sobre una posible asociación de cáncer con la terapia con el analógico glargina. RECOMENDACIONES: Con base en la evidencia cientifica disponible no hay ninguna relación clara entre el uso del análogo de la insulina glargina y el desarrollo del cáncer. Por lo tanto, su uso tiene aparentemente un perfil de seguridad similar al de las alternativas terapéuticas disponibles. Por lo tanto, no se recomienda la interrupción del tratamiento con análogo de insulina glargina por motivos de seguridad relacionados con la aparición de cáncer.(AU)

Insulina glargina en niños menores a seis años de edad / Insulin glargine in children under six years old

CONTEXTO CLÍNICO: La Diabetes Mellitus tipo 1 (DM1) es la enfermedad metabólica más frecuente en la infancia y adolescencia. Su frecuencia ha aumentado en los últimos años en todo el mundo, siendo más notable en los niños menores de seis años de edad. La incidencia encontrada en Argentina varía entre 4,3 (IC 95%: 2,21­7,51) a 8,0 (IC95%: 2,18­17, 60) cada 100.000 personas-año, según los diferentes centros participantes de los dos mayores estudios de base poblacional. Se trata de una enfermedad autoinmune crónica en la cual se produce una destrucción de las células beta del páncreas, mediada por linfocitos T, lo que conlleva a una deficiencia de insulina. Puede predecirse el inicio de la misma, utilizando una combinación de auto- anticuerpos, mediciones de valores de glucemia y tipificación genética. También se considera que existe una forma no autoinmune con similitudes clínicas, pero caracterizada por la ausencia de auto anticuerpos dirigidos al páncreas. En lo que respecta al tratamiento, la insulina es esencial para los pacientes que padecen DM1, existiendo diferentes tipos y esquemas de administración de la misma. En los niños menores de 6 años es un desafío, dado que el riesgo de hipoglucemias inducidas por el tratamiento es más de dos veces que el observado en niños mayores. La insulina glargina es una insulina basal de acción prolongada, que se aplica una sola vez al día. Ha mostrado producir mayor estabilidad de la glucemia, mejor control de la glucemia en ayunas y menor riesgo de hipoglucemias en adultos con DM1. En este contexto se propone a la insulina glargina para el tratamiento de la DM1 en niños menores de seis años de edad. TECNOLOGÍA: La insulina glargina es un análogo de la insulina recombinante humana de acción prolongada. Difiere de la insulina normal en que la asparagina está sustituida por glicina en la posición 21 y que se han añadido dos residuos de arginina en el extremo C terminal de la cadena b. Esto le confiere un inicio de acción a las cuatro horas y una duración de la acción mayor a 24 horas, manteniendo una concentración constante, sin incrementos pronunciados de la misma, permitiendo su administración una sola vez al día. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura de insulina glargina en niños menores de seis años. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y DARE), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para el siguiente informe se incluyeron un ECA, dos ETS, dos GPC y una política de cobertura. CONCLUSIONES: Existe escasa evidencia que evalúa el uso de insulina glargina en niños menores a seis años de edad con Diabetes Mellitus tipo 1. La evidencia actual no es suficiente para determinar si el control de la glucemia y el riesgo de hipoglucemias serían superiores o inferiores a los obtenidos con insulina NPH. A pesar de esto en algunos países se la considera una opción de tratamiento de segunda línea en los casos de dificultades en la adherencia a múltiples inyecciones diarias.

Insulina degludec para el tratamiento de la diabetes mellitus / Insulin degludec for the treatment of Diabetes Mellitus

CONTEXTO CLÍNICO: La Diabetes Mellitus (DM) es una enfermedad metabólica crónica caracterizada por hiperglucemia. Se asocia con una morbimortalidad importante y algunas de sus complicaciones a largo plazo son: retinopatía, nefropatía, neuropatía y enfermedades cardiovasculares. Se clasifica en DM tipo 1 (DM1), en la que existe una deficiencia absoluta en la secreción de insulina y en DM tipo 2 (DM2) en la cual la hiperglucemia es el resultado de la resistencia a la insulina, pudiendo existir cierto grado de deficiencia relativa de la misma. TECNOLOGÍA: La insulina degludec es una insulina basal de última generación con acción ultra-prolongada y estable, que ha sido formulada para formar complejos multihexámeros solubles que después de la inyección subcutánea producen depósitos de monómeros que son absorbidos lentamente por la circulación sanguínea. Este mecanismo resulta en un perfil farmacocinético y farmacodinámico plano y estable. La vida media es de aproximadamente 25 horas y la duración de la acción de alrededor de 40 horas, lo que permite su administración una sola vez al día, incluso a intervalos variables.1, 4 Fue aprobada por EMA y ANMAT en lapiceras pre-llenadas de 100 y 200 unidades/ml. Actualmente, en la Argentina sólo se encuentra disponible la presentación de 100 unidades/ml. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de insulina degludec para el tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 1 y Diabetes Mellitus tipo 2. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia:(("insulin degludec"[Supplementary Concept] OR "insulin degludec"[All Fields]) AND versus[All Fields] AND ("glargine"[Supplementary Concept] OR "glargine"[All Fields] OR "insulin glargine"[All Fields])) OR (versus[All Fields] AND ("insulin detemir"[Supplementary Concept] OR "insulin detemir"[All Fields])). Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y económicas (EE), guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de otros sistemas de salud. RESULTADOS: Se encontraron dos RS, tres ETS y una política de cobertura. Vora y colaboradores publicaron en el 2014 un meta-análisis financiado por el fabricante, que incluyó siete ECAs (4576 pacientes) y que comparó a la insulina degludec con insulina glargina, ambos administrados una sola vez al día, con un rango de duración de los estudios entre 26 y 52 semanas. Dos de los estudios incluían una rama de régimen de administración flexible de degludec, excluyéndose este subgrupo de pacientes del meta- análisis. El objetivo primario fue evaluar la diferencia en el control de los valores de hemoglobina glicosilada (HbA1c); siendo objetivos secundarios la diferencia en el número de episodios de hipoglucemia, la glucemia basal y la dosis requerida de insulina. Respecto a los episodios de hipoglucemia, se analizaron en tres categorías: nocturna no severa, diurna no severa y severa. Todos los estudios incluidos eran ensayos aleatorizados, basados en la estrategia de tratamiento guiada al objetivo, de grupos paralelos, abiertos, de no inferioridad. La estrategia guiada al objetivo consiste en obtener valores de auto monitoreo de glucosa menores a 90 mg/dL promedio en tres días consecutivos. Se analizaron tres categorías de ECAs: pacientes con DM1 tratados previamente con cualquier régimen de insulina en bolo-basal (DM1 B/B), DM2 vírgenes de tratamiento con insulina y sujetos con DM2 que recibieron previamente terapia en bolo-basal (DM2 B/B). Se encontraron resultados similares en los cambios porcentuales de HbA1c en ambos grupos, con una diferencia entre degludec menos glargina (diferencia de deltas) de 0,06% (IC95%: de -0,04 a 0,15%); 0,08% (IC95%: de -0,01 a 0,16%); y 0,08% (IC95%: de -0,05 a 0,21%) respectivamente en cada grupo. Por otro lado, la reducción en los valores de glucemia en ayunas fue significativamente mayor en los pacientes con DM1 B/B tratados con insulina degludec vs. glargina (diferencia de deltas: -10,81 mg/dl; IC 95%: -20,36; -1,8) y en aquellos con DM2 vírgenes de tratamiento con insulina (-6,13 mg/ dl; IC 95%: -9,73; -2,7). CONCLUSIONES: Existe evidencia de alta calidad que muestra que, comparada con la insulina glargina, la insulina degludec tiene una eficacia similar en el control de la HbA1c, y en algunos grupos de pacientes reduce levemente la frecuencia de hipoglucemias. No existen estudios que evalúen su efectividad en términos de complicaciones micro y macro vasculares, ni su seguridad a largo plazo. Tampoco hay evidencia acerca de la eficacia de la misma en sujetos que, por difícil manejo de la enfermedad, serían candidatos a recibir tratamiento con bomba de insulina.

Insulina glargina e insulina detemir no controle da diabetes mellitus tipo 1 / Insulin glargine and insulin detemir in the control of type 1 diabetes mellitus

INTRODUÇÃO: A Diabetes mellitus Tipo 1 é uma doença metabólica caracterizada pela destruição das células do pâncreas responsáveis pela produção de insulina. A redução da insulina tem como principal conseqüência o aumento da glicose sanguínea e, dentre os sintomas da DM1, podem ser citados a poliúria, visão turva, emagrecimento, cegueira, nefropatia e neuropatia. A reposição de insulina é sempre indicada para o controle da DM1 e deve ser feita com o uso de insulina de ação rápida associada à insulina de ação intermediária ou prolongada. A insulina isófana ou NPH, de ação intermediária, é a primeira escolha entre as insulinas para controle glicêmico basal e está disponível atualmente no SUS. TECNOLOGIA: As insulinas glargina e detemir são análogas de insulina de ação prolongada, lançadas nos últimos anos como alternativas à insulina NPH. OBJETIVO: O presente boletim tem como objetivo avaliar se essas novas insulinas são mais eficazes que a insulina NPH em relação ao controle glicêmico e à ocorrência de episódios de hipoglicemia, em adultos crianças e adolescentes. CONCLUSÃO: Os resultados apresentados e os vieses metodológicos dos estudos clínicos disponíveis atualmente não permitem afirmar que haja diferença entre as insulinas detemir, glargina e NPH, no que se refere ao controle glicêmico. Apesar dos resultados indicarem superioridade das insulinas análogas quanto à redução do risco de hipoglicemia, os vieses identificados nos estudos podem comprometer a validade desses achados. Estudo de custo-efetividade canadense apresentou custos incrementais por QALY de Can$ 87.932 para a glargina, e de Can$ 387.729,00 para a detemir, em relação à insulina NPH. No Brasil, as diferenças percentuais encontradas entre os custos de tratamento que utilizam as insulinas glargina e detemir, em relação à insulina NPH, foram de 536% e 377%, respectivamente. Como as evidências clínicas atualmente disponíveis não suportam a superioridade clínica das insulinas análogas em relação à NPH, e como os custos associados às primeiras são superiores, os recursos financeiros devem ser direcionados para a estruturação de programas que visem a maximização dos benefícios do tratamento atualmente disponível no SUS para o controle da DM1.